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          1. 常州市寶康干燥機(jī)械有限公司
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            制藥行業(yè)的滅菌方法
            點(diǎn)擊次數(shù):1233 更新時間:2015-03-27

            滅菌法系指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去的方法。本法適用于無菌、滅菌制劑、原料、輔料及醫(yī)療器械等生產(chǎn)過程中物品的滅菌。

                無菌物品是指物品中不含任何活的微生物。然而,對于任何一批滅菌產(chǎn)品來說,無菌是既無法保證也無法被用試驗(yàn)來證實(shí)的,因?yàn)椴豢赡軐γ恳粃ui小包裝的產(chǎn)品進(jìn)行無菌試驗(yàn)。事實(shí)上,物理或化學(xué)滅菌方法手段滅菌試驗(yàn)表明:微生物的殺滅曲線遵循對數(shù)規(guī)則,,因此,所以,批已滅菌物品的無菌性標(biāo)準(zhǔn)一般在概率意義上定義為污染單位低到可接受的程度,一般用以物品滅菌后微生物存活的概率-無菌保證值水平SAL(SterilityAssuranceLevel)表示。zui終滅菌產(chǎn)品產(chǎn)品微生物存活的概率的無菌保證值一般不得低于高于10-6,即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一。無菌保證值與滅菌物品中存在的微生物數(shù)量及特性密切相關(guān),因此在產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)均應(yīng)采取各種有效的手段(包括過濾除菌等措施)來降低待滅菌產(chǎn)品的微生物污染并控制在規(guī)定的限度內(nèi)。已滅菌產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平可通過驗(yàn)證確定。

                滅菌產(chǎn)品的無菌保證并不能依賴于zui終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn),而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的全面質(zhì)量保證體系。滅菌工藝的制定確定應(yīng)綜合考慮其被滅菌物品的性質(zhì)、滅菌方法的有效性、和經(jīng)濟(jì)性及、滅菌后產(chǎn)品物品的完整性和穩(wěn)定性等因素。

                滅菌程序的驗(yàn)證是無菌保證的重要內(nèi)容必要條件。對滅菌產(chǎn)品(包括zui終容器及包裝)而言,;滅菌方法在實(shí)際應(yīng)用前必須對其滅菌程序經(jīng)進(jìn)行驗(yàn)證后,方可交付正式使用。驗(yàn)證內(nèi)容包括:

                ⑴撰寫確定驗(yàn)證方案及制定評估標(biāo)準(zhǔn)。

                ⑵確認(rèn)滅菌設(shè)備技術(shù)資料齊全、安裝正確,并能處于正常運(yùn)行(安裝確認(rèn))。

                ⑶確認(rèn)關(guān)鍵控制設(shè)備和儀表能在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)正常工作運(yùn)行(運(yùn)行確認(rèn))。

                ⑷采用滅菌物品或模擬物品進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn),提供各參數(shù)范圍,確認(rèn)滅菌效果符合規(guī)定(性能確認(rèn))。

                ⑸匯總并完善各種文件和記錄,撰寫記錄完整的驗(yàn)證報告。

                日常生產(chǎn)中,應(yīng)對滅菌過程程序的運(yùn)行情況進(jìn)行監(jiān)控,確認(rèn)滅菌過程中各關(guān)鍵參數(shù)(如溫度、壓力、時間、濕度、滅菌氣體濃度及吸收的輻照吸收劑量等)均在驗(yàn)證確定的范圍內(nèi)。;已采用的滅菌程序中關(guān)鍵的設(shè)備和工藝應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。當(dāng)滅菌程序發(fā)生較大變化發(fā)生變更時,(包括滅菌柜中滅菌物品放置裝載方式和數(shù)量發(fā)生的改變)時,應(yīng)進(jìn)行重新再驗(yàn)證。

                產(chǎn)品在這種概率意義上的無菌保證并不能依賴于zui終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn),而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的全面質(zhì)量保證體系。這意味著批生產(chǎn)過程的監(jiān)控將比批無菌試驗(yàn)結(jié)果更能反映產(chǎn)品的無菌保證水平。產(chǎn)品的無菌保證與滅菌前產(chǎn)品被污染的程度及污染菌的特性相關(guān)。因此,應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控被滅菌品滅菌前的微生物污染水平及污染菌的耐受性,并在生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)采取各種措施降低污染,確保微生物污染控制在規(guī)定的限度內(nèi)。

                否則,應(yīng)采取必要手段降低污染及消除抗性菌株,甚至進(jìn)行滅菌工藝的重新驗(yàn)證。滅菌后,應(yīng)防止已滅菌物品被再次污染。任何情況下,都應(yīng)要求容器及其密封系統(tǒng)確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合無菌要求。

                滅菌方法

                常用的滅菌方法有蒸汽濕熱滅菌法、干熱滅菌法、氣體滅菌法、輻射滅菌法和過濾除菌法??筛鶕?jù)被滅菌物品的特性采用一種或多種方法的組合滅菌。只要產(chǎn)品允許,一般應(yīng)盡可能選用終端zui終滅菌法(即產(chǎn)品分裝至包裝容器后再滅菌)滅菌。若產(chǎn)品不適合采用終端zui終滅菌法,可選用過濾除菌法或無菌生產(chǎn)工藝達(dá)到無菌保證要求,只要可能,應(yīng)對非zui終滅菌的產(chǎn)品作補(bǔ)充性滅菌處理(如流通蒸汽滅菌)。

                一、蒸汽濕熱滅菌法

                本法系指將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽或流通蒸汽滅菌、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。流通蒸汽不能*殺滅細(xì)菌孢子,一般可作為不耐熱無菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。高壓蒸汽滅菌該法滅菌能力強(qiáng),為熱力學(xué)滅菌中zui有效、應(yīng)用zui廣泛的滅菌滅菌方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他其它遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品,均可用本法滅菌。流通蒸汽不能*殺滅細(xì)菌孢子,一般可作為不耐熱無菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。1.蒸汽滅菌的有關(guān)參數(shù)

                (1)D值

                D值即微生物的耐熱參數(shù),系指一定溫度下,殺滅90%微生物所需的時間,以分表示。D值越大,表明該微生物的耐熱性越強(qiáng)。不同的微生物在不同環(huán)境條件下具有不同的D值。

                滅菌方法驗(yàn)證時,微生物的耐熱參數(shù)一般使用D121℃。

                (2)Z值

                Z值即滅菌溫度系數(shù),系指使某一種微生物的D值下降一個對數(shù)單位,滅菌溫度應(yīng)升高的值(℃),通常取10℃。它被用于定量的描述孢子對滅菌溫度變化的敏感程度,Z值越大孢子對溫度的敏感性越弱。

                (3)FT值

                FT值系指給定的Z值下,滅菌程序所賦予待滅菌品在溫度T下的滅菌時間,以分表示。

                LgP=lgN0-FT/DT

                式中P為滅菌產(chǎn)品中微生物存活的概率。

                N0為產(chǎn)品滅菌前微生物的數(shù)量。

                滅菌溫度高時,F(xiàn)T值就小,滅菌溫度較低時,所需FT值就大。

                (4)滅菌率L

                L值系指在某溫度下滅菌1分鐘所相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間(分),即F0和FT的比值(L=F0/FT=D121℃/DT)。不同Z值、不同溫度下的L值是不同的,滅菌率均可查得。

                (5)F0值

                F0值即標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間,系指滅菌過程賦予待滅菌物品在121℃下的等效滅菌時間,即T=121℃、Z=10℃時的FT值。121℃為標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài),F(xiàn)0值即為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間,以分表示。一個滅菌程序的總的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0,應(yīng)包括加熱及冷卻過程。它可以用滅菌率對時間求積分的方法計(jì)算而得。

                F0=∫t2t1L·dt

                式中dt為測定的間隔時間,相鄰兩次的間隔時間通常取1分鐘。

                100℃以下,L值可以忽略。F0是作為滅菌過程中監(jiān)控物品達(dá)到無菌保證的重要手段?,F(xiàn)代滅菌器上設(shè)置有F0值自動顯示系統(tǒng)。

                上述參數(shù)及其關(guān)系為蒸汽滅菌程序的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證及日常滅菌效果的監(jiān)控提供了理論依據(jù)。

                滅菌條件及驗(yàn)證的基本要求

                高壓蒸汽濕熱滅菌條件一般通常采用121℃×20min或116℃×40min的程序,也可采用其它溫度和時間參數(shù)。總之,必須保證物品滅菌后的SAL≤10-6??傊?,必須驗(yàn)證所采用的滅菌條件能達(dá)到無菌保證要求。在實(shí)際應(yīng)用中,對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品或物品,可采用過度殺滅法菌,其SAL應(yīng)≤10-1212。對熱極為敏感的產(chǎn)品,可的允許標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0可低于8min。,但對F0低于8的滅菌程序要求應(yīng)在生產(chǎn)全過程中,對產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控,并采取各種措施防止耐熱菌污染及降低微生物污染水平,以確保被滅菌滅菌產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。滅菌物品的表面必須潔凈,不得污染有機(jī)物質(zhì)。必要時,外表應(yīng)用適宜的包皮寬松的包裹,特別是燒瓶、試管等容器的塞子要防止脫落。滅菌柜內(nèi)的物品裝載方式應(yīng)保證滅菌蒸汽*穿透物品,且不影響蒸汽穿透速度和滅菌后的干燥程度。滅菌柜中的空氣應(yīng)排空并被飽和蒸汽*替代,以保證表壓與滅菌柜內(nèi)壓力的一致。

                采用濕熱滅菌時[d1],被滅菌物品應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌b和裝載方式,保證滅菌的有效性和均一性。

                蒸汽滅菌法濕熱滅菌工藝驗(yàn)證時,應(yīng)進(jìn)行熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑驗(yàn)證試驗(yàn)。以確定滅菌柜空載及不同裝載時腔室里中的熱分布狀況及可能存在的冷點(diǎn);在空載條件下,確認(rèn)121℃時腔室的各點(diǎn)的溫度差值應(yīng)≤±1℃、;使用插入實(shí)際物品或模擬物品內(nèi)的溫度探頭,確認(rèn)滅菌柜在不同裝載時,zui冷點(diǎn)物品的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間(F0)達(dá)到設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn);用生物指示劑進(jìn)一步確認(rèn)在不同裝載時冷點(diǎn)處的滅菌物品達(dá)到無菌保證水平。本法常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(SporesofBacillusstearothermophilus)。

                二、干熱滅菌法

                本法系指物品于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設(shè)備中、利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法,在干熱滅菌柜、連續(xù)性干熱滅菌系統(tǒng)或烘箱等設(shè)備中進(jìn)行滅菌。可用適用于耐高溫但不宜用蒸汽濕熱滅菌法滅菌的物品的滅菌,也是zui為有效的除熱原方法之一,如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌。

                干熱滅菌條件一般為160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它溫度和時間參數(shù)??傊瑧?yīng)保證滅菌后的產(chǎn)品其SAL≤10-6。干熱過度殺菌殺滅后產(chǎn)品的SAL應(yīng)≤10-12,此時物品一般無需進(jìn)行滅菌前污染微生物的測定。干熱滅菌250℃45min的干熱滅菌也可除去無菌產(chǎn)品包裝容器及有關(guān)生產(chǎn)灌裝用具中的熱原物質(zhì)。

                采用干熱滅菌時,被滅菌物品應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌b和裝載方式,保證滅菌的有效性和均一性。

                用本法滅菌的物品表面必須潔凈,不得污染有機(jī)物質(zhì),必要時外面應(yīng)用適宜的包皮寬松包裹。配有塞子的燒瓶、試管等容器口應(yīng)有金屬箔或紗布等包皮包裹,并用適宜的方式捆扎,防止脫落。干熱滅菌箱內(nèi)物品排列不可過密,保證熱能均勻穿透全部物品。

                干熱滅菌法驗(yàn)證與蒸汽濕熱滅菌法相同,應(yīng)進(jìn)行熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)、生物指示劑驗(yàn)證試驗(yàn)或細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證試驗(yàn)。以確認(rèn)滅菌柜中的溫度分布應(yīng)符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)、確定zui冷點(diǎn)位置、確認(rèn)zui冷點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間(FH)能保證達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)并達(dá)到SAL要求。常用的生物指示劑為枯草芽孢桿菌孢子(SporesofBacillussubtilis)。細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證試驗(yàn)是證明除熱原過程有效性的試驗(yàn)。一般將不小于1000單位的細(xì)菌內(nèi)毒素加入待去熱原的物品中,證明該去熱原工藝能使內(nèi)毒素至少下降3個對數(shù)單位。細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗(yàn)證試驗(yàn)所用的細(xì)菌內(nèi)毒素一般為大腸桿菌內(nèi)毒素(Escherichiacoliendoxin)。驗(yàn)證時,一般采用zui大裝載方式。

                三、輻射滅菌法

                本法系指將滅菌產(chǎn)品置于適宜放射源輻射的γ射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法。本法zui常用的為60Co-γ射線輻射滅菌。醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。

                采用輻射滅菌法滅菌的無菌產(chǎn)品其SAL應(yīng)≤10-6。γ射線輻射滅菌所控的參數(shù)主要是輻射劑量(指滅菌物品的吸收劑量)。該劑量的制定應(yīng)根據(jù)考慮產(chǎn)品滅菌物品的適應(yīng)性和及產(chǎn)品可能污染的微生物zui大數(shù)量及zui強(qiáng)抗輻射力,所使用的劑量事先應(yīng)驗(yàn)證其有效性及安全性。常用的輻射滅菌吸收劑量為25kGy。對zui終產(chǎn)品、原料藥、某些醫(yī)療器材應(yīng)盡可能采用低輻射劑量滅菌。滅菌前,應(yīng)對待被滅菌物品微生物污染的數(shù)量和抗輻射強(qiáng)度進(jìn)行測定,以評價滅菌過程賦予該滅菌物品的無菌保證水平。

                滅菌時,應(yīng)采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理方法對滅菌物品吸收的輻射劑量進(jìn)行監(jiān)控,以充分證實(shí)滅菌物品吸收的劑量是在規(guī)定的限度內(nèi)。如采用與滅菌物品一起被輻射的放射性劑量計(jì),劑量計(jì)要置于規(guī)定的部位。在初安裝時計(jì)量劑量計(jì)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)源進(jìn)行校正,并定期進(jìn)行再校正。

                當(dāng)60Co-γ輻射用于中藥非滅菌制劑滅菌以控制其微生物污染水平時,一般zui高輻射吸收劑量為:散劑及含原粉膠囊劑3kGy、丸劑5kGy、半成品粉末6kGy。輻射滅菌后的物品,應(yīng)進(jìn)行微生物檢測,同時應(yīng)測定中藥滅菌輻射前后的主要藥效成分是否變化,以確定該方法的安全性和有效性。

                60Co-γ射線輻射滅菌法驗(yàn)證時,除進(jìn)行生物指示劑驗(yàn)證試驗(yàn)外,還應(yīng)確認(rèn)空載和裝載時滅菌腔內(nèi)的輻射劑量的分布圖、滅菌物品的吸收劑量及zui大和zui小吸收劑量的分布、滅菌物品的均一性、滅菌腔內(nèi)物品的裝載方式等。常用的生物指示劑為短小芽孢桿菌孢子(SporesofBacilluspumilus)。

                四、氣體滅菌法

                本法系指用化學(xué)消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。在充有滅菌氣體的高壓腔室內(nèi)進(jìn)行。常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧(O3)等,本法適用于在氣體中穩(wěn)定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時,應(yīng)注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。

                本法中zui常用的氣體是環(huán)氧乙烷,一般與80%~90%的惰性氣體混合使用。該法可用于醫(yī)療器械,塑料制品等不能采用高溫滅菌的物品滅菌。含氯的物品及能吸附環(huán)氧乙烷的物品則不宜使用。另外,使用氣態(tài)過氧化氫和臭氧(O3)滅菌,因其無危害性殘留物,不會對操作人員和環(huán)境造成危害,適合于空間和物品表面的滅菌。

                采用環(huán)氧乙烷滅菌時,滅菌柜內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因數(shù)??刹捎孟铝袦缇鷹l件:

                溫度(54±10)℃

                相對濕度(60±10)%

                滅菌壓力8×105Pa

                滅菌時間90min

                滅菌條件應(yīng)予驗(yàn)證。滅菌時,先將滅菌腔室先抽成真空,然后通入蒸汽使腔室內(nèi)達(dá)到設(shè)定的溫濕度平衡的額定值,再通入經(jīng)過濾和預(yù)熱的環(huán)氧乙烷氣體。滅菌過程中,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控腔室的溫度、濕度、壓力、環(huán)氧乙烷濃度及滅菌時間。必要時使用生物指示劑監(jiān)控滅菌效果。本法滅菌程序的控制具有一定難度,整個滅菌過程應(yīng)在技術(shù)熟練人員的監(jiān)督下進(jìn)行。滅菌后,應(yīng)采取新鮮空氣置換,使殘留環(huán)氧乙烷和其他易揮發(fā)性殘?jiān)ⅰ2笸ㄈ氕h(huán)氧乙烷殘留物和反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)控,以證明其不超過規(guī)定濃度,避免產(chǎn)生毒性。

                環(huán)氧乙烷滅菌法驗(yàn)證時,應(yīng)進(jìn)行如下試驗(yàn):泄露泄漏試驗(yàn),以確認(rèn)滅菌腔室的密閉性;生物指示劑的驗(yàn)證試驗(yàn),指示劑一般采用枯草芽孢桿菌孢子(SporesofBacillussubtilis);滅菌后換氣次數(shù)的驗(yàn)證試驗(yàn),確認(rèn)環(huán)氧乙烷及相應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物含量在限定的范圍內(nèi)。驗(yàn)證設(shè)計(jì)時,還應(yīng)考慮物品包裝材料和滅菌腔室中物品的排列方式對滅菌氣體的擴(kuò)散和滲透的影響。

                五、過濾除菌法

                本法系利用細(xì)菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去空氣氣體或液體中的微生物的方法。在開放式或封閉式過濾系統(tǒng)中進(jìn)行。本法廣泛用于制藥行業(yè),特別是常用于對熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。

                除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料,微孔濾膜分親水性和疏水性兩種。濾膜材質(zhì)依過濾物品的性質(zhì)及過濾目的而定。藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0.22μm。過濾器不得對被濾過成分有吸附作用,也不能釋放物質(zhì),不得有纖維脫落,禁用含石棉的過濾器。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理,并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器,再更換濾膜。

                過濾過程中無菌保證與過濾液體液體的初始生物負(fù)載負(fù)荷及過濾器的對數(shù)下降值LRV(LogReductionValue)有關(guān)。LRV是表示系指在規(guī)定條件下,待被過濾液體過濾前的微生物數(shù)量與過濾后的微生物數(shù)量比的常用對數(shù)值。

                即:LRV=lgN0-LgN

                式中N0為產(chǎn)品除菌前的微生物數(shù)量。

                N為產(chǎn)品除菌后的微生物數(shù)量。

                LRV用于表示過濾器的過濾除菌效率,對孔徑為0.22μm的過濾器而言,要求每1cm2有效過濾面積的LRV應(yīng)不小于7。因此過濾除菌時,應(yīng)將待被過濾產(chǎn)品總的污染量應(yīng)控制在規(guī)定的范圍限度內(nèi)。為保證過濾除菌效果,可使用兩個過濾器串連過濾,或在灌裝前用過濾器進(jìn)行再次過濾。

                在過濾除菌中,一般無法對全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)(濾膜孔徑的大小及分布,濾膜的完整性及LRV)進(jìn)行監(jiān)控。因此,在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗(yàn),即氣泡點(diǎn)試驗(yàn)或壓力維持試驗(yàn)或氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn)。測定濾器是否符合已驗(yàn)證過的完整性控制標(biāo)準(zhǔn),確認(rèn)濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。完整性試驗(yàn)可使用完整性試驗(yàn)儀測定。除菌過濾器的使用時間不應(yīng)超過一個工作日,否則應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。

                過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證包括過濾系統(tǒng)對過濾液體的適應(yīng)性、過濾材料對溶液的污染程度、過濾器的規(guī)格、過濾器的滅菌方法、過濾系統(tǒng)的完整性試驗(yàn)、生物指示劑試驗(yàn)、過濾液體的微生物含量控制及過濾時間、過濾器的使用壽命等。上述試驗(yàn)大部分可由濾器的生產(chǎn)廠商來進(jìn)行。微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(Pseudomonasdiminuta)。

                通過過濾除菌法達(dá)到無菌的產(chǎn)品應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控其生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度,建議在無菌環(huán)境下進(jìn)行過濾操作。相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌,并防止再污染。

                六、無菌生產(chǎn)工藝

                無菌生產(chǎn)工藝系指必須在無菌控制條件下生產(chǎn)無菌制劑(如粉針劑)的方法,無菌分裝及無菌凍干是zui常見的無菌生產(chǎn)工藝。后者在工藝過程中須采用過濾除菌法。

                無菌生產(chǎn)工藝應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控其生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度,并應(yīng)在無菌控制的環(huán)境下進(jìn)行過濾操作。相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌,并防止被再次污染。

                無菌生產(chǎn)工藝過程的無菌保證應(yīng)通過培養(yǎng)基無菌灌裝摸擬試驗(yàn)驗(yàn)證,試驗(yàn)結(jié)果的陽性率不得超過0.1%(置信度取95%)。值不得低于3。因此在生產(chǎn)過程中,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境的無菌空氣質(zhì)量、操作人員的素質(zhì)、各物品的無菌性。

                無菌生產(chǎn)工藝應(yīng)定期進(jìn)行驗(yàn)證,包括對環(huán)境空氣過濾系統(tǒng)有效性驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬分灌裝試驗(yàn)。

                生物指示劑

                生物指示劑系一類特殊的活微生物制成的特殊制劑品??捎糜诖_定確認(rèn)滅菌設(shè)備的性能、滅菌物品的滅菌程序的建立和有效性的驗(yàn)證、滅菌程序的再驗(yàn)證、供評估產(chǎn)品滅菌是否達(dá)到無菌保證要求的依據(jù)、無菌空氣過濾系統(tǒng)的評估生產(chǎn)過程滅菌效果的監(jiān)控等。用于滅菌驗(yàn)證中的生物指示劑一般是細(xì)菌的孢子。

                選擇制備生物指示劑用微生物的基本要求

                不同的滅菌方法使用不同的生物指示劑,制備生物指示劑所選用的微生物必須具備以下特性:

                (1)菌種的耐受性應(yīng)大于需滅菌產(chǎn)品中所有可能被污染微生物的耐受性。

                (2)菌種應(yīng)無致病性。

                (3)菌株應(yīng)穩(wěn)定。存活期長,易于保存。

                (4)易于培養(yǎng)。若使用休眠孢子,生物指示劑中休眠孢子含量要在90%以上。

                1.生物指示劑的制備

                生物指示劑的制備應(yīng)按一定的程序進(jìn)行,制備前,應(yīng)需先確定所用微生物的特性,如D值(微生物的耐熱參數(shù),系指一定溫度下,將微生物殺滅90%所需的時間,以分表示)值等。

                菌株應(yīng)用適宜的培養(yǎng)基(如產(chǎn)孢子的培養(yǎng)基)進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)物應(yīng)制成懸浮液,其中孢子的數(shù)量應(yīng)占優(yōu)勢,孢子應(yīng)懸浮于無營養(yǎng)的液體中保存。

                生物指示劑中包含一定數(shù)量的一種或多種孢子,可制成多種形式,通常是將一定數(shù)量的孢子附著在無生命的載體上,如濾紙條、玻片、不銹鋼、塑料制品等;孢子懸浮液也可密封于安瓿中;有的生物指示劑還配有培養(yǎng)基系統(tǒng)。生物指示劑應(yīng)選用合適的材料包裝進(jìn)行包裝以防止微生物的污染和孢子損耗,,并確定設(shè)定有效期。載體和內(nèi)層包裝材料在保護(hù)生物指示劑不被污染和損耗的同時,還應(yīng)保證滅菌劑穿透必須保證滅菌因子易穿透包裝內(nèi)的微生物部位并能與生物指示劑充分接觸、不得有任何污染物、在滅菌過程中不被破壞,否則將影響生物指示劑有效性、穩(wěn)定性及使用。同時載體和包裝應(yīng)設(shè)計(jì)應(yīng)原則是便于貯存、運(yùn)輸、取樣、轉(zhuǎn)移接種,并能避免這些過程微生物的污染和孢子的損耗。

                有些生物指示劑可直接將孢子接種至液體滅菌物或具有與其相似的物理和化學(xué)特性的替代品中。此時必須論證替代品對孢子的生長繁殖沒有影響及孢子的耐受力沒有降低。使用替代品時,應(yīng)用數(shù)據(jù)證明二者的等效性。

                2.生物指示劑的應(yīng)用

                在滅菌程序的驗(yàn)證中,盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控來評估滅菌效果,但生物指示劑的被殺滅程度,則是評價一個滅菌程序有效性更好的zui直觀的指標(biāo)。滅菌用的生物指示劑可來源于使用商品化市售的標(biāo)準(zhǔn)生物指示劑,或是也可使用由日常生產(chǎn)污染菌監(jiān)控中分離的zui耐受微生物制備的孢子并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室制備而得。在生物指示劑驗(yàn)證試驗(yàn)中,需確定孢子在實(shí)際滅菌條件下的耐受性,并測定孢子的純度和數(shù)量。驗(yàn)證時,生物指示劑的微生物用量應(yīng)比日常檢出的微生物污染量大,耐受性強(qiáng),以保證滅菌程序有更大的安全性。在終端zui終滅菌法中,生物指示劑應(yīng)放在滅菌柜中滅菌因子zui不易到達(dá)的部位(zui冷點(diǎn))的不同部位。若正常生產(chǎn)中需要用生物指示劑進(jìn)行滅菌效果監(jiān)測時,應(yīng)注意放置方式并避免指示劑直接接觸到被滅菌物品。生物指示劑按設(shè)定的條件滅菌后取出,分別置培養(yǎng)基中培養(yǎng),確定生物指示劑中的孢子是否被*殺滅。

                過度殺菌殺滅產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證一般不考慮微生物污染水平,可采用商品化市售的生物指示劑。對滅菌手段耐受性差的產(chǎn)品,設(shè)計(jì)滅菌程序時,根據(jù)經(jīng)驗(yàn)預(yù)計(jì)在該生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品微生物污染的水平,選擇生物指示劑的菌種和孢子數(shù)量。這類產(chǎn)品的無菌保證應(yīng)通過監(jiān)控每批滅菌前的微生物污染的數(shù)量和、耐受力性、和滅菌程序驗(yàn)證所用的生物指示劑數(shù)量和耐受力及其他相關(guān)的參數(shù)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。

                3.常用生物指示劑

                (1)蒸汽濕熱滅菌法:蒸汽濕熱滅菌法zui常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(SporesofBacillusstearothermophilus,如NCTC10007、NCIMB8157、ATCC7953)。D值為1.5~3.0min,每片(或每瓶)活孢子數(shù)5×105~5×106個,在121℃、19min下應(yīng)被*殺滅。另外此外,還可使用生孢梭菌孢子(SporesofClostridiumsporogenes如NCTC8594、NCIMB8053、ATCC7955),D值為0.4~0.8min。

                (2)干熱滅菌法:干熱滅菌法zui常用的生物指示劑為枯草芽孢桿菌孢子(SporesofBacillussubtilis,如NCIMB8058、ATCC9372)。D值大于1.5min,每片活孢子數(shù)5×105~5×106個。去熱原驗(yàn)證時使用大腸桿菌內(nèi)毒素(Escherichiacoliendoxin),加量不小于1000細(xì)菌內(nèi)毒素單位。

                (3)輻射滅菌法:輻射滅菌法zui常用的生物指示劑為短小芽孢桿菌孢子(SporesofBacilluspumilus,如NCTC10327、NCIMB10692、ATCC27142)。每片活孢子數(shù)107~108,置于放射劑量25kGy條件下,D值約3kGy。但應(yīng)注意滅菌產(chǎn)品中所負(fù)載的微生物可能比短小芽孢桿菌孢子顯示更大強(qiáng)的抗輻射力。因此短小芽孢桿菌孢子可用于監(jiān)控滅菌過程,但不能用于滅菌輻射劑量的建立。

                (4)氣體滅菌法:環(huán)氧乙烷滅菌zui常用的生物指示劑為枯草芽孢桿菌孢子(SporesofBacillussubtilis,如NCTC10073、ATCC9372)。氣態(tài)過氧化氫滅菌zui常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(SporesofBacillusstearothermophilus,如NCTC10007、NCIMB8157、ATCC7953)。每片活孢子數(shù)1×106~5×106個。環(huán)氧乙烷滅菌中,枯草芽孢桿菌孢子D值大于2.5min,在環(huán)氧乙烷濃度為600mg/L,相對濕度為60%,溫度為54℃下滅菌,60min應(yīng)被殺滅。

                ⑸過濾除菌法:過濾除菌法zui常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(Pseudomonasdiminuta,如ATCC19146),用于濾膜孔徑為0.22μm的濾器;黏質(zhì)沙雷菌(Serratinmarcescens)(ATCC14756),用于濾膜孔徑為0.45μm的濾器。

             
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